Введение
В фармацевтическом смысле чистая комната — это помещение, соответствующее требованиям асептики GMP. В связи со строгими требованиями к модернизации производственных технологий, чистые помещения в лаборатории также называют «хранителем высококачественного производства».
1. Что такое чистая комната?
Чистое помещение, также известное как помещение, свободное от пыли, обычно используется в рамках профессионального промышленного производства или научных исследований, включая производство фармацевтических препаратов, интегральных схем, дисплеев на ЭЛТ, ЖК, OLED и микросветодиодах и т. д.
Чистое помещение предназначено для поддержания крайне низкого уровня содержания частиц, таких как пыль, микроорганизмы в воздухе или испаряющиеся частицы. В частности, чистое помещение имеет контролируемый уровень загрязнения, определяемый количеством частиц определённого размера на кубический метр.
Чистое помещение также может относиться к любому изолированному пространству, в котором установлены меры по снижению загрязнения частицами и контролю других параметров окружающей среды, таких как температура, влажность и давление. В фармацевтическом смысле чистое помещение – это помещение, соответствующее требованиям GMP, изложенным в асептических спецификациях GMP. Это сочетание инженерного проектирования, производства, отделки и эксплуатационного контроля (стратегия контроля), необходимое для превращения обычного помещения в чистое. Чистые помещения используются во многих отраслях промышленности, где мелкие частицы могут оказывать неблагоприятное воздействие на производственный процесс.
Чистые помещения различаются по размеру и сложности и широко используются в таких отраслях, как производство полупроводников, фармацевтика, биотехнологии, медицинское приборостроение и науки о жизни, а также в критически важных производственных процессах, распространенных в аэрокосмической, оптической, военной промышленности и Министерстве энергетики.
2. Развитие чистых помещений
Современная чистая комната была изобретена американским физиком Уиллисом Уитфилдом. Именно Уитфилд, будучи сотрудником Национальных лабораторий Сандия, разработал первоначальный проект чистой комнаты в 1966 году. До изобретения Уитфилда в первых чистых комнатах часто возникали проблемы с скоплением частиц и непредсказуемым потоком воздуха.
Уитфилд спроектировал чистую комнату с постоянным и тщательно фильтруемым потоком воздуха для поддержания чистоты. Большинство предприятий по производству интегральных схем в Кремниевой долине были построены тремя компаниями: MicroAire, PureAire и Key Plastics. Они производили установки с ламинарным потоком воздуха, перчаточные боксы, чистые комнаты и воздушные шлюзы, а также химические резервуары и рабочие столы для «мокрого» процесса производства интегральных схем. Эти три компании также стали пионерами в использовании тефлона для воздушных пистолетов, химических насосов, скрубберов, водяных пистолетов и другого оборудования, необходимого для производства интегральных схем. Уильям (Билл) К. МакЭлрой-младший работал в этих трёх компаниях инженерным менеджером, руководителем чертежного отдела, отделом контроля качества и проектировщиком, а его разработки добавили 45 оригинальных патентов в технологии того времени.
3. Принципы организации воздушного потока в чистых помещениях
Чистые помещения контролируют содержание частиц в воздухе с помощью фильтров HEPA или ULPA, применяя принципы ламинарного (одностороннего потока) или турбулентного (турбулентного, неодностороннего потока) потока воздуха.
Системы ламинарного или одностороннего потока воздуха направляют отфильтрованный воздух постоянным потоком вниз или горизонтально к фильтрам, расположенным на стене у пола чистого помещения, или рециркулируют через приподнятые перфорированные панели пола.
Системы ламинарного потока воздуха обычно используются на 80% потолка чистого помещения для поддержания постоянного уровня воздуха. Для изготовления фильтров и зонтов с ламинарным потоком воздуха используется нержавеющая сталь или другие не осыпающиеся материалы, предотвращающие попадание в воздух излишков частиц. Для турбулентного, или неоднонаправленного, потока воздуха используются зонты с ламинарным потоком воздуха и фильтры с неспецифической скоростью, которые поддерживают постоянное движение воздуха в чистом помещении, хотя и не в одном направлении.
Вихревой поток воздуха захватывает частицы, находящиеся в воздухе, и осаждает их на пол, где они попадают в фильтр и покидают чистое помещение. В некоторых помещениях также используются векторные чистые помещения: воздух подается в верхние углы помещения, используются веерообразные HEPA-фильтры, а также могут использоваться обычные HEPA-фильтры с веерообразными воздухозаборными отверстиями. Вытяжные отверстия располагаются в нижней части другой стороны. Соотношение высоты к длине помещения обычно составляет от 0,5 до 1. В таких чистых помещениях также может быть достигнут класс чистоты 5 (класс 100).
Чистые помещения требуют большого количества воздуха и обычно характеризуются контролируемой температурой и влажностью. Чтобы снизить затраты на изменение температуры или влажности окружающей среды, около 80% воздуха рециркулируется (если это позволяют характеристики помещения). Рециркулированный воздух сначала фильтруется для удаления твердых частиц, поддерживая при этом необходимую температуру и влажность перед поступлением в чистое помещение.
Частицы в воздухе (загрязнители) либо плавают в воздухе, либо медленно оседают, и скорость оседания зависит от их размера. Правильно спроектированная система обработки воздуха должна одновременно подавать свежий и рециркулируемый отфильтрованный чистый воздух в чистое помещение, а также одновременно выводить частицы из чистого помещения. В зависимости от типа эксплуатации, воздух, забираемый из помещения, обычно рециркулируется через систему обработки воздуха, где фильтры удаляют частицы.
Если технологический процесс, сырье или продукция содержат большое количество влаги, вредных паров или газов, рециркуляция такого воздуха в помещение невозможна. Обычно этот воздух выбрасывается в атмосферу, а затем 100% чистый воздух засасывается в систему чистого помещения и проходит очистку перед поступлением в чистое помещение.
Количество воздуха, поступающего в чистое помещение, строго контролируется, как и количество удаляемого. Большинство чистых помещений находятся под давлением, что достигается за счёт того, что на входе в помещение подача воздуха превышает вытяжку. Более высокое давление может привести к утечке воздуха из-под дверей или через неизбежные в любом чистом помещении крошечные щели и зазоры. Ключ к хорошему проектированию чистого помещения — правильное расположение воздухозаборников (приточных) и вытяжных (вытяжных).
При планировке чистого помещения приоритетным является расположение приточных и вытяжных (возвратных) решёток. Приточные (потолочные) и возвратные решётки (нижние) должны располагаться на противоположных сторонах чистого помещения. Если оператору необходима защита от продукта, поток воздуха должен быть направлен в сторону от него. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и ЕС устанавливают очень строгие требования к микробному загрязнению, поэтому можно использовать воздухораспределительные камеры между воздухообрабатывающим агрегатом и блоком фильтров вентилятора, а также липкие коврики. В стерильных помещениях, где требуется воздух класса А, поток воздуха направлен сверху вниз и является однонаправленным или ламинарным, что гарантирует отсутствие загрязнения воздуха до его контакта с продуктом.
4. Загрязнение чистого помещения
Наибольшую угрозу загрязнению чистых помещений представляют сами пользователи. В медицинской и фармацевтической промышленности контроль микроорганизмов очень важен, особенно микроорганизмов, которые могут выделяться с кожи и попадать в воздушный поток. Изучение микробной флоры чистых помещений имеет большое значение для микробиологов и специалистов по контролю качества, позволяя им оценивать меняющиеся тенденции, особенно для скрининга лекарственно-устойчивых штаммов и исследования методов очистки и дезинфекции. Типичная микрофлора чистых помещений в основном связана с кожей человека, но в меньших количествах могут присутствовать также микроорганизмы из других источников, например, из окружающей среды и воды. К распространённым родам бактерий относятся Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium и Bacillus, а к родам грибов – Aspergillus и Penicillium.
Поддержание чистоты в чистом помещении требует соблюдения трех основных аспектов.
(1) Внутренняя поверхность чистого помещения и его внутреннее оборудование.
Принцип заключается в том, что выбор материалов важен, а ежедневная уборка и дезинфекция – ещё важнее. Для соответствия требованиям GMP и достижения требуемых показателей чистоты все поверхности чистого помещения должны быть гладкими и воздухонепроницаемыми, не загрязнять окружающую среду, то есть не содержать пыли и мусора, быть устойчивыми к коррозии, легко очищаться, иначе они станут благоприятной средой для размножения микробов. Поверхность должна быть прочной и долговечной, не трескаться, не ломаться и не вмятинить. Существует множество материалов на выбор, включая дорогостоящие панели «дагад», стекло и т. д. Лучшим и самым красивым вариантом является стекло. Регулярная уборка и дезинфекция должны проводиться в соответствии с требованиями к чистым помещениям всех уровней. Частота может быть следующей: после каждой операции, несколько раз в день, каждый день, каждые несколько дней, раз в неделю и т. д. Рекомендуется очищать и дезинфицировать операционный стол после каждой операции, пол — каждый день, стены — каждую неделю, а пространство — каждый месяц в соответствии с уровнем чистоты помещения и установленными стандартами и спецификациями, при этом необходимо вести записи.
(2) Контроль воздуха в чистом помещении
В целом, необходимо выбрать подходящую конструкцию чистого помещения, проводить регулярное техническое обслуживание и ежедневный мониторинг. Особое внимание следует уделять мониторингу плавающих бактерий в фармацевтических чистых помещениях. Плавающие бактерии из пространства извлекаются с помощью пробоотборника плавающих бактерий, который извлекает определенный объем воздуха из пространства. Поток воздуха проходит через контактную чашку, заполненную определенной питательной средой. Контактная чашка захватывает микроорганизмы, после чего чашка помещается в инкубатор для подсчета количества колоний и определения количества микроорганизмов в пространстве. Микроорганизмы в ламинарном слое также необходимо обнаружить с помощью соответствующего пробоотборника плавающих бактерий для ламинарного слоя. Принцип работы аналогичен принципу отбора проб из пространства, за исключением того, что точка отбора пробы должна располагаться в ламинарном слое. Если в стерильном помещении требуется сжатый воздух, необходимо также провести микробиологическое тестирование сжатого воздуха. С помощью соответствующего датчика сжатого воздуха давление сжатого воздуха необходимо отрегулировать до необходимого диапазона, чтобы предотвратить разрушение микроорганизмов и питательной среды.
(3) Требования к персоналу в чистых помещениях
Персонал, работающий в чистых помещениях, должен регулярно проходить обучение по теории контроля загрязнений. Вход и выход из чистого помещения осуществляется через шлюзы, воздушные души и/или раздевалки. Персонал должен носить специально разработанную одежду, закрывающую кожу и естественные загрязнения. В зависимости от классификации или назначения чистого помещения, одежда персонала может включать только простые средства защиты, такие как лабораторные халаты и капюшоны, или полностью закрывать кожу, не открывая её. Одежда для чистых помещений используется для предотвращения высвобождения частиц и/или микроорганизмов из тела работника и загрязнения окружающей среды.
Одежда для чистых помещений сама по себе не должна выделять частицы или волокна, чтобы предотвратить загрязнение окружающей среды. Этот тип загрязнения персонала может снизить эксплуатационные характеристики продукции в полупроводниковой и фармацевтической промышленности, а также привести к перекрестному заражению между медицинским персоналом и пациентами в сфере здравоохранения, например. Защитное снаряжение для чистых помещений включает в себя защитную одежду, обувь, фартуки, бороды, круглые шапочки, маски, рабочую одежду/лабораторные халаты, халаты, перчатки и напальчники, нарукавники, бахилы и бахилы. Тип используемой одежды для чистых помещений должен соответствовать чистоте помещения и категории продукта. Для помещений с низким уровнем чистоты может потребоваться специальная обувь с абсолютно гладкой подошвой, которая не будет скользить по пыли или грязи. Однако из соображений безопасности подошва обуви не должна создавать опасности скольжения. Для входа в чистое помещение обычно требуется одежда для чистых помещений. Для чистых помещений класса 10 000 можно использовать простые лабораторные халаты, головные уборы и бахилы. Для чистых помещений класса 100 требуются защитные повязки, защитная одежда на молнии, защитные очки, маски, перчатки и бахилы. Кроме того, количество людей в чистом помещении должно контролироваться, в среднем 4–6 м2 на человека, а работа должна быть осторожной, без больших и быстрых движений.
5. Распространенные методы дезинфекции для чистых помещений
(1). УФ-дезинфекция
(2) Обеззараживание озоном
(3) Газовая стерилизация. К дезинфицирующим средствам относятся формальдегид, эпоксиэтан, пероксиуксусная кислота, смеси карболовой и молочной кислот и т. д.
(4) Дезинфицирующие средства
К распространённым дезинфицирующим средствам относятся изопропиловый спирт (75%), этанол (75%), глутаральдегид, хлоргексидин и др. Традиционным методом дезинфекции стерильных помещений на китайских фармацевтических фабриках является фумигация формальдегидом. Зарубежные фармацевтические фабрики считают, что формальдегид наносит определённый вред организму человека. В настоящее время они, как правило, используют распыление глутаральдегида. Дезинфицирующее средство, используемое в стерильных помещениях, должно быть стерилизовано и отфильтровано через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм в боксе биологической безопасности.
6. Классификация чистых помещений
Чистые помещения классифицируются по количеству и размеру частиц, допустимых к содержанию в воздухе. Большие значения, такие как «Класс 100» или «Класс 1000», относятся к стандарту FED-STD-209E, который указывает допустимое количество частиц размером 0,5 мкм или более на кубический фут воздуха. Стандарт также допускает интерполяцию; например, для чистых помещений класса 2000 используется стандарт SNOLAB. Дискретные светорассеивающие счётчики частиц в воздухе используются для определения концентрации частиц в воздухе, равных или превышающих заданный размер, в заданной точке отбора проб.
Десятичное значение относится к стандарту ISO 14644-1, который определяет десятичный логарифм количества частиц размером 0,1 мкм или более, допустимого на кубический метр воздуха. Например, для чистого помещения класса 5 по ISO допустимое содержание частиц не должно превышать 105 частиц/м3. Как FS 209E, так и ISO 14644-1 предполагают логарифмическую зависимость между размером частиц и их концентрацией. Следовательно, нулевой концентрации частиц не существует. Некоторые классы не требуют испытаний на определённые размеры частиц, поскольку концентрация слишком мала или слишком высока для практического применения, но такие пустые значения не следует считать нулевыми. Поскольку 1 м3 составляет приблизительно 35 кубических футов, два стандарта примерно эквивалентны при измерении частиц размером 0,5 мкм. Обычный воздух в помещении приблизительно соответствует классу 1 000 000 или ISO 9.
ISO 14644-1 и ISO 14698 — неправительственные стандарты, разработанные Международной организацией по стандартизации (ИСО). Первый применяется к чистым помещениям в целом, а второй — к чистым помещениям, в которых может возникнуть проблема биологического загрязнения.
Действующие регулирующие органы включают: ISO, USP 800, Федеральный стандарт США 209E (предыдущий стандарт, всё ещё применяется). Закон о качестве и безопасности лекарственных средств (DQSA) был принят в ноябре 2013 года для решения проблемы смертности и серьёзных побочных эффектов при изготовлении лекарственных средств. Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах (FD&C Act) устанавливает конкретные руководящие принципы и правила в отношении лекарственных форм для человека. 503A контролируется уполномоченным персоналом (фармацевтами/врачами) государственными или федеральными уполномоченными органами. 503B относится к аутсорсинговым учреждениям и требует непосредственного контроля со стороны лицензированного фармацевта и не обязательно должен быть лицензированной аптекой. Учреждения получают лицензии через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Нормы GMP ЕС строже других норм и требуют наличия чистого помещения для подсчета частиц как во время работы (во время производства), так и в состоянии покоя (когда производство не ведется, но включена установка обработки воздуха в помещении).
8. Вопросы от новичков в лаборатории
(1). Как осуществляется вход и выход из чистого помещения? Люди и товары входят и выходят через разные входы и выходы. Люди входят и выходят через шлюзы (некоторые оснащены воздушными душами) или без шлюзов и носят средства индивидуальной защиты, такие как капюшоны, маски, перчатки, обувь и защитную одежду. Это необходимо для минимизации и блокировки частиц, заносимых людьми в чистое помещение. Товары входят и выходят из чистого помещения через грузовой канал.
(2). Есть ли какие-либо особенности в проектировании чистых помещений? Строительные материалы для чистых помещений не должны создавать скоплений частиц, поэтому предпочтительным является эпоксидное или полиуретановое напольное покрытие. Для перегородок и потолочных панелей используются полированная нержавеющая сталь или сэндвич-панели из мягкой стали с порошковым покрытием. Избегать прямых углов следует благодаря изогнутым поверхностям. Все стыки от угла к полу и от угла к потолку необходимо герметизировать эпоксидным герметиком, чтобы предотвратить накопление или образование частиц в стыках. Оборудование в чистых помещениях должно быть спроектировано таким образом, чтобы минимизировать загрязнение воздуха. Используйте только специально изготовленные швабры и ведра. Мебель для чистых помещений также должна быть спроектирована таким образом, чтобы минимизировать скопление частиц и быть удобной для чистки.
(3). Как выбрать правильное дезинфицирующее средство? Во-первых, необходимо провести анализ окружающей среды для подтверждения типа зараженных микроорганизмов с помощью мониторинга окружающей среды. Следующий шаг — определить, какое дезинфицирующее средство может уничтожить известное количество микроорганизмов. Перед проведением теста на летальность при контакте (метод разведения в пробирке или метод поверхностного материала) или теста AOAC необходимо оценить существующие дезинфицирующие средства и подтвердить их пригодность. Для уничтожения микроорганизмов в чистом помещении обычно используются два типа механизмов ротации дезинфицирующих средств: ① Ротация одного дезинфицирующего средства и одного спорицида, ② Ротация двух дезинфицирующих средств и одного спорицида. После определения системы дезинфекции можно провести испытание бактерицидной эффективности, чтобы обеспечить основу для выбора дезинфицирующих средств. После завершения испытания бактерицидной эффективности требуется полевое исследование. Это важный способ доказать эффективность стандартной операционной процедуры очистки и дезинфекции и испытания бактерицидной эффективности дезинфицирующего средства. Со временем могут появиться ранее не обнаруженные микроорганизмы, а также могут измениться производственные процессы, персонал и т. д., поэтому стандартные операционные процедуры (СОП) по очистке и дезинфекции необходимо регулярно пересматривать, чтобы убедиться, что они по-прежнему применимы к текущим условиям.
(4). Чистые коридоры или грязные? Порошки, такие как таблетки или капсулы, относятся к чистым коридорам, в то время как стерильные лекарственные препараты, жидкие препараты и т. д. – к грязным. Как правило, фармацевтические продукты с низким содержанием влаги, такие как таблетки или капсулы, сухие и пыльные, поэтому существует большая вероятность значительного риска перекрестного загрязнения. Если разница давлений между чистой зоной и коридором положительная, порошок будет просачиваться из помещения в коридор, а затем, скорее всего, будет перенесен в следующее чистое помещение. К счастью, большинство сухих препаратов плохо способствуют росту микроорганизмов, поэтому, как правило, таблетки и порошки производятся в помещениях с чистыми коридорами, поскольку микроорганизмы, находящиеся в коридоре, не могут найти среду для своего развития. Это означает, что давление в помещении отрицательное по отношению к давлению в коридоре. Для стерильных (обработанных), асептических или с низкой бионагрузкой, а также жидких фармацевтических продуктов микроорганизмы обычно находят питательные среды для размножения, или, в случае стерильных обработанных продуктов, один микроорганизм может иметь катастрофические последствия. Поэтому такие помещения часто проектируют с грязными коридорами, поскольку это делается с целью не допустить попадания потенциальных микроорганизмов в чистые помещения.
Время публикации: 20 февраля 2025 г.