Введение
В фармацевтической практике чистая комната — это помещение, соответствующее асептическим требованиям GMP. В связи со строгими требованиями к производственной среде, предъявляемыми модернизацией производственных технологий, лабораторная чистая комната также известна как «хранитель высокотехнологичного производства».
1. Что такое чистая комната?
Чистое помещение, также известное как помещение без пыли, обычно используется в рамках профессионального промышленного производства или научных исследований, включая производство фармацевтических препаратов, интегральных схем, ЭЛТ, ЖК-, OLED- и микросветодиодных дисплеев и т. д.
Чистое помещение предназначено для поддержания чрезвычайно низкого уровня частиц, таких как пыль, переносимые по воздуху микроорганизмы или испаренные частицы. В частности, в чистом помещении поддерживается контролируемый уровень загрязнения, который определяется количеством частиц на кубический метр при заданном размере частиц.
Под «чистым помещением» также может подразумеваться любое замкнутое пространство, в котором приняты меры по снижению загрязнения частицами и контролю других параметров окружающей среды, таких как температура, влажность и давление. В фармацевтической сфере чистое помещение — это помещение, отвечающее требованиям спецификаций GMP, определенных в асептических спецификациях GMP. Это сочетание инженерного проектирования, производства, отделки и оперативного контроля (стратегии контроля), необходимых для преобразования обычного помещения в чистое. Чистые помещения используются во многих отраслях промышленности, где мелкие частицы могут оказывать негативное воздействие на производственный процесс.
Чистые помещения различаются по размеру и сложности и широко используются в таких отраслях, как производство полупроводников, фармацевтика, биотехнология, производство медицинских изделий и медико-биологические науки, а также в критически важных производственных процессах, распространенных в аэрокосмической, оптической, военной промышленности и Министерстве энергетики.
2. Разработка чистых помещений
Современное чистое помещение было изобретено американским физиком Уиллисом Уитфилдом. Уитфилд, будучи сотрудником Национальных лабораторий Сандиа, разработал первоначальный проект чистого помещения в 1966 году. До изобретения Уитфилда в ранних чистых помещениях часто возникали проблемы с частицами и непредсказуемым потоком воздуха.
Уитфилд спроектировал чистую комнату с постоянным и строго фильтрованным потоком воздуха для поддержания чистоты помещения. Большинство предприятий по производству интегральных схем в Силиконовой долине были построены тремя компаниями: MicroAire, PureAire и Key Plastics. Они производили ламинарные установки, перчаточные боксы, чистые комнаты и воздушные душевые, а также химические резервуары и рабочие столы для «мокрого» процесса изготовления интегральных схем. Эти три компании также были пионерами в использовании тефлона для пневматических пистолетов, химических насосов, скрубберов, водяных пистолетов и другого оборудования, необходимого для производства интегральных схем. Уильям (Билл) К. МакЭлрой-младший работал инженером-менеджером, руководителем чертежного цеха, специалистом по контролю качества и дизайнером в этих трех компаниях, и его разработки добавили 45 оригинальных патентов к технологиям того времени.
3. Принципы организации воздушного потока в чистых помещениях
В чистых помещениях контроль за содержанием взвешенных частиц в воздухе осуществляется с помощью HEPA- или ULPA-фильтров, а также с использованием принципов ламинарного (однонаправленного) или турбулентного (турбулентного, не однонаправленного) воздушного потока.
Системы ламинарного или одностороннего воздушного потока направляют отфильтрованный воздух постоянным потоком вниз или горизонтально к фильтрам, расположенным на стене рядом с полом чистого помещения, или рециркулируют через перфорированные панели в поднятом полу.
Системы ламинарного воздушного потока обычно используются на площади более 80% потолка чистого помещения для поддержания постоянного потока воздуха. Для изготовления фильтров и вытяжных шкафов ламинарного воздушного потока используются нержавеющая сталь или другие материалы, не оставляющие частиц, чтобы предотвратить попадание избыточных частиц в воздух. Турбулентный, или ненаправленный, воздушный поток использует вытяжные шкафы и фильтры с неспецифической скоростью для поддержания постоянного движения воздуха в чистом помещении, хотя и не в одном направлении.
Система принудительной вентиляции предназначена для улавливания частиц, которые могут находиться в воздухе, и их перемещения к полу, где они попадают в фильтр и покидают чистое помещение. В некоторых местах также используются векторные чистые помещения: подача воздуха осуществляется в верхних углах помещения, применяются веерообразные HEPA-фильтры, а также могут использоваться обычные HEPA-фильтры с веерообразными воздухозаборниками. Возвратные воздуховы располагаются в нижней части с другой стороны. Соотношение высоты к длине помещения обычно составляет от 0,5 до 1. Этот тип чистого помещения также может обеспечить чистоту класса 5 (класса 100).
Для чистых помещений требуется большое количество воздуха, и обычно в них поддерживаются контролируемая температура и влажность. Чтобы снизить затраты на изменение температуры или влажности окружающей среды, около 80% воздуха рециркулируется (если это позволяют характеристики продукта), а рециркулируемый воздух сначала фильтруется для удаления твердых частиц, поддерживая при этом соответствующую температуру и влажность, прежде чем попасть в чистое помещение.
Взвешенные в воздухе частицы (загрязняющие вещества) либо плавают в воздухе. Большинство взвешенных в воздухе частиц медленно оседают, и скорость оседания зависит от их размера. Хорошо спроектированная система вентиляции должна одновременно подавать в чистое помещение свежий и рециркулируемый отфильтрованный чистый воздух, а также одновременно удалять частицы из чистого помещения. В зависимости от режима работы, воздух, забираемый из помещения, обычно рециркулируется через систему вентиляции, где фильтры удаляют твердые частицы.
Если в процессе производства, сырье или готовой продукции содержится много влаги, вредных паров или газов, этот воздух не может быть рециркулирован обратно в помещение. Обычно этот воздух выводится в атмосферу, а затем в систему чистого помещения поступает 100% свежий воздух, который проходит обработку перед поступлением в чистое помещение.
Количество воздуха, поступающего в чистое помещение, строго контролируется, как и количество выходящего воздуха. В большинстве чистых помещений создается избыточное давление, которое достигается за счет большего притока воздуха, чем его отвода. Более высокое давление может привести к утечке воздуха из-под дверей или через неизбежные мельчайшие трещины и щели в любом чистом помещении. Ключ к хорошему проектированию чистого помещения — правильное расположение мест притока (подачи) и отвода (вывода) воздуха.
При планировке чистого помещения приоритетное внимание следует уделить расположению приточных и вытяжных (возвратных) вентиляционных решеток. Приточные (потолочные) и возвратные решетки (на нижнем уровне) должны располагаться на противоположных сторонах чистого помещения. Если необходимо защитить оператора от воздействия продукта, поток воздуха должен быть направлен в сторону от оператора. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и ЕС устанавливают очень строгие правила и ограничения по микробному загрязнению, поэтому можно использовать воздухораспределительные камеры между воздухообрабатывающим агрегатом и фильтрующим блоком с вентилятором, а также липкие коврики. Для стерильных помещений, требующих воздуха класса А, поток воздуха направлен сверху вниз и является однонаправленным или ламинарным, что гарантирует отсутствие загрязнения воздуха до контакта с продуктом.
4. Загрязнение чистой комнаты
Наибольшую угрозу для загрязнения чистых помещений представляют сами пользователи. В медицинской и фармацевтической промышленности контроль микроорганизмов имеет первостепенное значение, особенно тех, которые могут выделяться с кожи и попадать в воздушный поток. Изучение микробной флоры чистых помещений имеет большое значение для микробиологов и специалистов по контролю качества, позволяя оценивать тенденции изменений, особенно для выявления устойчивых к лекарствам штаммов и исследования методов очистки и дезинфекции. Типичная флора чистых помещений в основном связана с кожей человека, но также присутствуют микроорганизмы из других источников, таких как окружающая среда и вода, но в меньших количествах. К распространенным родам бактерий относятся Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium и Bacillus, а к родам грибов — Aspergillus и Penicillium.
Для поддержания чистоты в чистом помещении необходимо учитывать три основных аспекта.
(1). Внутренняя поверхность чистой комнаты и ее внутреннее оборудование.
Основной принцип заключается в важности выбора материалов, а также в необходимости ежедневной уборки и дезинфекции. Для соответствия требованиям GMP и достижения стандартов чистоты все поверхности чистого помещения должны быть гладкими и воздухонепроницаемыми, не создавать собственных загрязнений, то есть не содержать пыли или мусора, быть коррозионностойкими и легко очищаемыми, иначе они станут местом размножения микроорганизмов. Поверхность должна быть прочной и долговечной, не трескаться, не ломаться и не деформироваться. Существует множество материалов на выбор, включая дорогостоящие панели из дагада, стекло и т.д. Лучшим и наиболее эстетичным выбором является стекло. Регулярная уборка и дезинфекция должны проводиться в соответствии с требованиями чистых помещений всех уровней. Частота может быть после каждой операции, несколько раз в день, ежедневно, каждые несколько дней, раз в неделю и т.д. Рекомендуется очищать и дезинфицировать операционный стол после каждой операции, дезинфицировать пол ежедневно, дезинфицировать стены еженедельно, а также проводить уборку и дезинфекцию помещения ежемесячно в соответствии с уровнем чистого помещения и установленными стандартами и спецификациями, а также вести учет результатов.
(2). Контроль воздуха в чистом помещении
В целом, необходимо выбрать подходящую конструкцию чистого помещения, проводить регулярное техническое обслуживание и ежедневный мониторинг. Особое внимание следует уделить мониторингу плавающих бактерий в фармацевтических чистых помещениях. Плавающие бактерии в помещении отбираются с помощью пробоотборника для плавающих бактерий, который отбирает определенный объем воздуха из помещения. Поток воздуха проходит через контактную чашку, заполненную специальной питательной средой. Контактная чашка улавливает микроорганизмы, после чего чашка помещается в инкубатор для подсчета количества колоний и определения общего количества микроорганизмов в помещении. Микроорганизмы в ламинарном слое также необходимо обнаруживать с помощью соответствующего пробоотборника для плавающих бактерий в ламинарном слое. Принцип работы аналогичен принципу отбора проб из помещения, за исключением того, что точка отбора проб должна располагаться в ламинарном слое. Если в стерильном помещении требуется сжатый воздух, необходимо также провести микробиологическое исследование сжатого воздуха. С помощью соответствующего детектора сжатого воздуха необходимо отрегулировать давление сжатого воздуха в соответствующем диапазоне, чтобы предотвратить разрушение микроорганизмов и питательной среды.
(3). Требования к персоналу в чистых помещениях
Персонал, работающий в чистых помещениях, должен регулярно проходить обучение теории контроля загрязнений. Вход и выход из чистого помещения осуществляется через шлюзы, воздушные душевые и/или раздевалки, и персонал должен носить специально разработанную одежду, закрывающую кожу и защищающую от естественных загрязнений. В зависимости от классификации или назначения чистого помещения, одежда персонала может требовать лишь простой защиты, например, лабораторных халатов и вытяжных шкафов, или же быть полностью закрытой и не оставлять открытых участков кожи. Одежда для чистых помещений используется для предотвращения выброса частиц и/или микроорганизмов с тела работника и загрязнения окружающей среды.
Одежда для чистых помещений не должна выделять частицы или волокна, чтобы предотвратить загрязнение окружающей среды. Такое загрязнение персонала может снизить производительность продукции в полупроводниковой и фармацевтической промышленности, а также привести к перекрестному заражению между медицинским персоналом и пациентами в здравоохранении, например. К средствам защиты для чистых помещений относятся защитная одежда, сапоги, обувь, фартуки, накладки на бороду, круглые шапочки, маски, рабочая одежда/лабораторные халаты, халаты, перчатки и напальчники, рукава, а также бахилы и чехлы для обуви. Тип используемой одежды для чистых помещений должен соответствовать категории чистого помещения и продукции. Для чистых помещений низкого уровня может потребоваться специальная обувь с совершенно гладкой подошвой, которая не будет стоять на пыли или грязи. Однако из соображений безопасности подошва обуви не должна создавать опасность скольжения. Для входа в чистое помещение обычно требуется одежда для чистых помещений. Для чистых помещений класса 10 000 можно использовать простые лабораторные халаты, головные уборы и бахилы. Для чистых помещений класса 10000 требуются защитные повязки на все тело, защитная одежда на молнии, защитные очки, маски, перчатки и бахилы. Кроме того, необходимо контролировать количество людей в чистом помещении, в среднем от 4 до 6 м² на человека, и проводить работы бережно, избегая резких и быстрых движений.
5. Наиболее распространенные методы дезинфекции чистых помещений
(1). УФ-дезинфекция
(2). Озоновая дезинфекция
(3). Газовая стерилизация. Дезинфицирующие средства включают формальдегид, эпоксиэтан, пероксиуксусную кислоту, карболовую кислоту и смеси молочной кислоты и т. д.
(4) Дезинфицирующие средства
К распространенным дезинфицирующим средствам относятся изопропиловый спирт (75%), этанол (75%), глутаральдегид, хлоргексидин и др. Традиционный метод дезинфекции стерильных помещений на китайских фармацевтических заводах — фумигация формальдегидом. Зарубежные фармацевтические заводы считают, что формальдегид наносит определенный вред человеческому организму. В настоящее время они обычно используют распыление глутаральдегида. Дезинфицирующее средство, используемое в стерильных помещениях, должно быть стерилизовано и отфильтровано через мембрану с размером пор 0,22 мкм в боксе биологической безопасности.
6. Классификация чистых помещений
Чистые помещения классифицируются в соответствии с допустимым количеством и размером частиц на единицу объема воздуха. Большие числа, такие как «Класс 100» или «Класс 1000», относятся к стандарту FED-STD-209E, который указывает допустимое количество частиц размером 0,5 мкм или более на кубический фут воздуха. Стандарт также допускает интерполяцию; например, значение SNOLAB сохраняется для чистого помещения класса 2000. Для определения концентрации взвешенных в воздухе частиц, равных или превышающих заданный размер, в заданном месте отбора проб используются дискретные счетчики частиц, рассеивающих свет.
Десятичное значение соответствует стандарту ISO 14644-1, который определяет десятичный логарифм количества частиц размером 0,1 мкм или более, допустимого на кубический метр воздуха. Например, в чистой комнате класса ISO 5 максимальное количество частиц составляет 10⁵ частиц/м³. И FS 209E, и ISO 14644-1 предполагают логарифмическую зависимость между размером частиц и их концентрацией. Следовательно, нулевой концентрации частиц не существует. Для некоторых классов не требуется тестирование на определенные размеры частиц, поскольку концентрация слишком низкая или слишком высокая для практического применения, но такие холостые значения не следует считать нулевыми. Поскольку 1 м³ составляет приблизительно 35 кубических футов, два стандарта примерно эквивалентны при измерении частиц размером 0,5 мкм. Обычный воздух в помещении относится примерно к классу 1 000 000 или ISO 9.
ISO 14644-1 и ISO 14698 — это неправительственные стандарты, разработанные Международной организацией по стандартизации (ISO). Первый применяется к чистым помещениям в целом; второй — к чистым помещениям, где может существовать проблема биологического загрязнения.
В настоящее время к регулирующим органам относятся: ISO, USP 800, Федеральный стандарт США 209E (предыдущий стандарт, все еще используется). Закон о качестве и безопасности лекарственных средств (DQSA) был принят в ноябре 2013 года для решения проблем, связанных со смертельными случаями и серьезными побочными эффектами при изготовлении лекарственных препаратов. Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах (FD&C Act) устанавливает конкретные руководящие принципы и правила для лекарственных форм, предназначенных для применения в медицине. 503A контролируется уполномоченным персоналом (фармацевтами/врачами) государственных или федеральных уполномоченных органов. 503B относится к предприятиям, работающим по аутсорсингу, и требует прямого надзора со стороны лицензированного фармацевта, при этом не обязательно наличие лицензии на фармацевтическую деятельность. Предприятия получают лицензии через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Руководящие принципы ЕС по надлежащей производственной практике (GMP) строже, чем другие, и требуют, чтобы в чистом помещении определялось количество частиц как во время работы (в процессе производства), так и в состоянии покоя (когда производство не ведется, но в помещении включена система вентиляции и кондиционирования).
8. Вопросы от новичков в лаборатории
(1). Как осуществляется вход и выход из чистой комнаты? Люди и товары входят и выходят через различные входы и выходы. Люди входят и выходят через шлюзы (некоторые оборудованы воздушными душевыми) или без шлюзов и используют защитное снаряжение, такое как капюшоны, маски, перчатки, ботинки и защитная одежда. Это делается для минимизации и блокировки частиц, попадающих в чистую комнату от людей. Товары входят и выходят из чистой комнаты через грузовой канал.
(2). Есть ли какие-либо особенности в проектировании чистых помещений? Выбор строительных материалов для чистых помещений не должен приводить к образованию частиц, поэтому предпочтительно использовать эпоксидное или полиуретановое покрытие пола. Используются сэндвич-панели и потолочные панели из полированной нержавеющей стали или стали с порошковым покрытием. Прямые углы избегаются за счет изогнутых поверхностей. Все стыки от угла до пола и от угла до потолка должны быть герметизированы эпоксидным герметиком, чтобы избежать осаждения или образования частиц в местах стыков. Оборудование в чистом помещении спроектировано таким образом, чтобы минимизировать загрязнение воздуха. Используйте только специально изготовленные швабры и ведра. Мебель для чистых помещений также должна быть спроектирована таким образом, чтобы минимизировать образование частиц и быть легкой в уборке.
(3). Как выбрать подходящее дезинфицирующее средство? Во-первых, необходимо провести анализ окружающей среды, чтобы подтвердить тип загрязненных микроорганизмов путем мониторинга окружающей среды. Следующий шаг — определить, какое дезинфицирующее средство способно уничтожить известное количество микроорганизмов. Перед проведением теста на летальность по времени контакта (метод разведения в пробирке или метод поверхностного материала) или теста AOAC необходимо оценить существующие дезинфицирующие средства и подтвердить их пригодность. Для уничтожения микроорганизмов в чистом помещении обычно используются два типа механизмов чередования дезинфицирующих средств: ① чередование одного дезинфицирующего средства и одного спороцида, ② чередование двух дезинфицирующих средств и одного спороцида. После определения системы дезинфекции можно провести тест на бактерицидную эффективность, чтобы обеспечить основу для выбора дезинфицирующих средств. После завершения теста на бактерицидную эффективность необходимо провести полевое исследование. Это важный способ доказать эффективность стандартной операционной процедуры очистки и дезинфекции, а также теста на бактерицидную эффективность дезинфицирующего средства. Со временем могут появиться ранее не обнаруженные микроорганизмы, а также могут измениться производственные процессы, персонал и т.д., поэтому стандартные операционные процедуры по очистке и дезинфекции необходимо регулярно пересматривать, чтобы убедиться в их актуальности в современных условиях.
(4). Чистые коридоры или грязные коридоры? Порошки, такие как таблетки или капсулы, находятся в чистых коридорах, тогда как стерильные лекарственные препараты, жидкие лекарственные препараты и т. д. находятся в грязных коридорах. Как правило, фармацевтические препараты с низким содержанием влаги, такие как таблетки или капсулы, сухие и пыльные, поэтому существует большая вероятность значительного риска перекрестного загрязнения. Если разница давлений между чистой зоной и коридором положительная, порошок будет выходить из помещения в коридор, а затем, скорее всего, переноситься в следующее чистое помещение. К счастью, большинство сухих препаратов не способствуют росту микроорганизмов, поэтому, как правило, таблетки и порошки производятся в помещениях с чистыми коридорами, поскольку микроорганизмы, плавающие в коридоре, не могут найти среду, в которой они могли бы размножаться. Это означает, что в помещении существует отрицательное давление по отношению к коридору. Для стерильных (обработанных), асептических или с низкой микробной нагрузкой и жидких фармацевтических препаратов микроорганизмы обычно находят благоприятные условия для размножения, или, в случае стерильных обработанных продуктов, даже один микроорганизм может привести к катастрофическим последствиям. Поэтому в таких помещениях часто проектируют грязные коридоры, чтобы предотвратить проникновение потенциальных микроорганизмов в чистые помещения.
Дата публикации: 20 февраля 2025 г.